👁️ EDIÇÃO 1 - Junho 2025
🧬 Terapia Gênica: Nova Era no Tratamento do Glaucoma
Milhões de pessoas em todo o mundo enfrentam o fantasma da cegueira progressiva e irreversível devido ao glaucoma. Caracterizada pelo aumento da pressão intraocular (PIO) e pela perda das células ganglionares da retina (RGCs), esta neuropatia óptica exige uma abordagem contínua e eficaz. Entretanto, a redução da PIO é a única intervenção comprovadamente eficaz para todas as formas de glaucoma.
Apesar disso, o tratamento convencional baseia-se em colírios diários. Esta rotina impõe um fardo considerável aos pacientes, resultando em baixa adesão e um desafio significativo que contribui para a progressão da doença. Soma-se a isso o risco de efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, como bradicardia, acidose metabólica e formação de cálculos renais, especialmente com o uso crônico de inibidores da anidrase carbônica (IACs) como a acetazolamida.
Diante da urgência por terapias mais precisas, duradouras e direcionadas para essa condição crônica, uma inovadora pesquisa traz uma promissora solução: a terapia gênica baseada em CRISPR, que emprega a edição de RNA para controlar a PIO. Os resultados apontam para uma abordagem terapêutica promissora na gestão da PIO eforam publicados na PNAS Nexus
A Tecnologia CRISPR-Cas13d: Uma Nova Fronteira
Sob a liderança do Dr. Yang Sun, a equipe da pesquisa utilizou uma técnica de edição gênica baseada em CRISPR para focar na raiz do problema: a produção do humor aquoso no corpo ciliar. Eles empregaram especificamente o Cas13d, um poderoso efetor CRISPR que atua sobre o RNA, para silenciar a expressão de dois genes cruciais envolvidos na secreção do humor aquoso:
1) Aquaporina 1 (AQP1): Uma proteína transmembrana que permite o transporte passivo de água, implicada na produção do humor aquoso.
2) Anidrase Carbônica tipo 2 (CA2): Uma enzima bem reconhecida pelo seu papel na secreção do humor aquoso ao afetar o transporte de bicarbonato.
A premissa é simples, mas engenhosa: ao inativar esses genes no corpo ciliar, a equipe da pesquisa levantou a hipótese de que seria possível bloquear o transporte de água e, consequentemente, reduzir a produção de humor aquoso, diminuindo a PIO.
A escolha recaiu sobre o hfCas13d – uma variante de alta fidelidade – que demonstrou ser notavelmente mais eficaz na degradação dos mRNAs de AQP1 e CA2 em diversas linhagens celulares (HEK293T, Neuro2a e NIH3T3), superando o hfCas13X. Para entregar essa terapia com precisão ao corpo ciliar de camundongos, foi selecionado o vetor viral ShH10, um sorotipo de AAV otimizado para alta eficiência de transdução nessa área específica do olho.
Resultados Promissores em Modelos de Camundongos
Os resultados foram altamente encorajadores. Em camundongos, a terapia com Cas13d demonstrou uma redução significativa da pressão intraocular (PIO) em ambos os modelos estudados: tanto em animais selvagens quanto em modelos de glaucoma induzido por dexametasona.
Especificamente, observou-se uma queda média de 19,4% na PIO em camundongos selvagens (2,5 ± 0,5 mmHg), acompanhada por reduções de 26,7% no mRNA de CA2 e 56,1% no mRNA de AQP1 no corpo ciliar. Essa redução de mRNA foi confirmada por diminuições nos níveis proteicos de CA2 e AQP1.
Em modelos de hipertensão ocular induzida por dexametasona, o tratamento com AAV-Cas13d proporcionou uma notável redução de 21,8% na PIO (3,7 ± 1,1 mmHg).
Esse efeito se correlacionou diretamente com a diminuição dos níveis de mRNA e proteína de AQP1 e CA2 no corpo ciliar, confirmando o mecanismo de ação proposto. Mais importante, o tratamento com AAV-Cas13d não só reduziu a PIO, mas também aumentou a sobrevivência das células ganglionares da retina (RGCs) na retina periférica, um feito crucial dado que a morte dessas células é a marca central do glaucoma.
Um ponto de destaque é o perfil de segurança favorável. A aplicação intraocular do AAV-Cas13d não gerou efeitos adversos estruturais ou funcionais na retina ou no corpo ciliar dos camundongos. Medidas como a espessura da retina, a espessura do complexo de células ganglionares da retina (GCC) e a função retiniana (PERG) permaneceram inalteradas, reforçando a segurança dessa abordagem inovadora. Além disso, o tratamento com AAV-Cas13d não afetou a facilidade de escoamento do humor aquoso, implicando que a alteração na PIO se deve à redução da expressão de AQP1 e CA21.
Vantagens Inovadoras da Edição de RNA
A grande inovação dessa terapia gênica mediada por Cas13d reside em suas vantagens clínicas transformadoras, que a posicionam à frente das abordagens convencionais:
1) Reversibilidade e segurança sem alterar o DNA:Diferentemente dos sistemas CRISPR-Cas9, que modificam o DNA genômico de forma permanente, o Cas13d atua no RNA. Isso significa que os efeitos da terapia não são permanentes, permitindo que sejam reversíveis e totalmente ajustáveis. Essa flexibilidade é crucial: a dose e a frequência do tratamento podem ser adaptadas à resposta individual do paciente, algo impossível com a edição de DNA. Por exemplo, a dose e frequência do AAV-Cas13d podem ser aumentadas para pacientes em estágios avançados da doença e diminuídas à medida que a PIO responde.
2) Menor frequência de administração: Em vez da incômoda rotina diária de colírios, esta terapia promissora pode ser administrada com uma frequência muito menor, talvez mensalmente ou até menos. Essa característica tem o potencial de revolucionar a adesão ao tratamento e a qualidade de vida dos pacientes.
3) Alta fidelidade e precisão: O sistema hfCas13d não só é altamente eficiente, mas também possui uma elevada fidelidade, exibindo atividade no alvo com eficiência comparável ao Cas13d de tipo selvagem. Isso se traduz em mínimos efeitos fora do alvo (off-target) e um impacto insignificante sobre o crescimento celular, reforçando sua segurança para uso terapêutico.
O Caminho para a Tradução Clínica
Apesar dos resultados extremamente promissores, os pesquisadores enfatizam que há um caminho a percorrer antes que essa abordagem possa ser aplicada em humanos. A jornada para a tradução clínica inclui etapas cruciais, focadas na otimização e validação:
1) Otimização terapêutica: Definir a dose ideal, frequência e tempo de aplicação para maximizar a eficácia e segurança.
2) Métodos de entrega aprimorados: Desenvolver abordagens não invasivas de entrega e refinar os sorotipos de AAV. Estratégias como injeções subconjuntivais podem ser necessárias para garantir uma transdução mais localizada e evitar a disseminação indesejada para tecidos periféricos.
3) Controle preciso da dose: Explorar promotores induzíveis e sistemas de entrega que permitam ajustes não invasivos do efeito terapêutico, adaptando-se às necessidades individuais de cada paciente.
4) Testes em modelos diversos: Avaliar a terapia em modelos de glaucoma com diferentes graus de severidade, utilizando doses variáveis de AAV, para ajustar o tratamento conforme o estágio da doença.
5) Ensaios clínicos em humanos: O passo final e mais crítico: estabecer a segurança e eficácia em testes rigorosos com seres humanos.
Em síntese, a terapia gênica mediada por CRISPR-Cas13d emerge como uma abordagem terapêutica revolucionária para o glaucoma. Com seu potencial de oferecer um controle da PIO mais duradouro, menos invasivo e com maior adesão, esta tecnologia representa uma nova esperança potencialmente transformadora para milhões de pacientes globalmente, prometendo redefinir o futuro do tratamento do glaucoma.
Referência Bibliográfica:
Siyu Chen et al. Gene therapy for ocular hypertension using hfCas13d-mediated mRNA targeting, PNAS Nexus (2025). DOI: 10.1093/pnasnexus/pgaf168.💡 Da Dúvida à Descoberta: Seu Guia para Pesquisar na Residência
O período da residência médica é, sem dúvida, um dos momentos mais intensos e transformadores da formação de qualquer oftalmologista. Em meio a plantões, cirurgias, consultas e aprendizados práticos, surge uma oportunidade que pode ser um verdadeiro diferencial na sua carreira: a pesquisa científica.
Fazer pesquisa vai além de produzir artigos, você aprende a pensar de forma crítica, interpretar evidências, entender os fundamentos que sustentam a prática clínica e, principalmente, contribuir para o avanço do conhecimento na sua especialidade.
Quem aprende a fazer pesquisa se torna, inevitavelmente, um profissional mais preparado, questionador e atualizado.
Primeiramente, escolha um tema que te motive, observe no dia a dia da residência quais são as dúvidas recorrentes, as lacunas na literatura ou os problemas que te despertam curiosidade. A melhor pesquisa nasce de uma pergunta genuína.
Paralelamente busque um orientador ou mentor que já tenha experiência em pesquisa. Um bom mentor pode encurtar muito o caminho, ajudando na escolha do tema, no delineamento metodológico e na condução do projeto.
Importante! Comece simples, nem todo estudo precisa ser um ensaio clínico robusto, visto que revisões de literatura, relatos de caso bem estruturados, séries de casos ou análises retrospectivas são excelentes portas de entrada no mundo da pesquisa.
Aprenda o básico de metodologia, faz toda diferença ter noções de desenho de estudo, bioestatística e redação científica. Para isso, procure cursos online, presenciais e workshops específicos para médicos.
Seja resiliente, pesquise com disciplina, paciência e aceite os erros e ajustes ao longo do caminho. Cada dificuldade enfrentada traz um aprendizado que, certamente, te fará um profissional melhor.
A pesquisa não é um fim, é um meio. Um meio de transformar dúvidas em respostas, observações em conhecimento e experiências em legado para a oftalmologia. Se você tem vontade, curiosidade e disposição, comece.
Prof. Dr. Eric Pinheiro de Andrade
● Afiliado do Departamento de Oftalmologia e Ciências Visuais da EPM/Unifesp.
● Coordenador do Ensino do IPEPO.
● Coordenador da Educação Médica Continuada do Iamspe.
● Vice-Presidente da Associação Brasileira de Neuro-Oftalmologia.
🔍 Preferências de LIOs: O que Escolhem os Cirurgiões Britânicos
Neste artigo, os autores delinearam um estudo para investigar qualitativa e quantitativamente as preferências de alguns cirurgiões refrativos na hora de escolher a melhor lente intraocular (LIO) para seus pacientes, seja para cirurgia de catarata convencional ou para trocas de cristalino transparente com finalidade refrativa.
Dentro de uma base de dados do Reino Unido, foi realizada uma pesquisa online com alguns cirurgiões. Os autores obtiveram 81,6% de taxa de resposta, com 30 respostas completas. A mediana de anos de experiência dos participantes foi de 12,5 anos, com intervalo de 3 a 31 anos. Foram excluídos cirurgiões com menos de 3 anos de experiência.
Para a cirurgia de catarata em pacientes sem qualquer patologia ocular ou de superfície, observou-se uma grande popularidade das LIOs EDOFs, atingindo a preferência de 30% dos cirurgiões do estudo. Na sequência, vieram as LIOs monofocais e trifocais, empatadas com 20% cada.
As principais razões citadas como motivo da escolha foram: melhores resultados visuais gerais (88,9%), menores sintomas indesejados (66,7% para monofocais) e maior independência dos óculos (66,7% para trifocais).
Cirurgiões com menos de 10 anos de prática preferiram as EDOFs e, em segundo lugar, as trifocais, ao passo que cirurgiões com mais de 10 anos preferiram as monofocais, seguidas pelas EDOFs. Os autores justificam essa escolha, em parte, pela data de aprovação das EDOFs no continente europeu: 2014. Nesse sentido, os cirurgiões mais experientes podem, em parte, preferir as lentes monofocais por maior familiaridade. Importante ressaltar, entretanto, que numericamente ambos estão próximos (26,3% para monofocais x 21,1% para EDOFs).
Já no contexto de cirurgia facorrefrativa (retirada do cristalino com finalidade refrativa) em pacientes acima de 50 anos, o cenário muda um pouco: os cirurgiões com menos de 10 anos de experiência continuam preferindo as EDOFs (54,5%), seguidas das trifocais (27,3%), ao passo que os cirurgiões com mais de 10 anos de experiência preferem as trifocais (31,6%), seguidas pelas EDOFs (26,3%).
A respeito da mini-monovisão com lentes EDOFs, a prática é bem vista pelos cirurgiões, sendo recomendada por 83,3% deles (40% para a maioria dos pacientes e 43,3% para pacientes selecionados). Essa preferência não apresentou relação estatisticamente significativa com os anos de prática. O alvo preferido para esses cirurgiões era de -0,50D, e a literatura atual reforça bons resultados com -0,75D.
Sobre a prática de "mix and match”, também conhecida como blends no Brasil, 60% dos cirurgiões não recomendaram essa abordagem. Curiosamente, essa escolha apresentou diferença estatisticamente significativa (p = 0,003), sendo os cirurgiões mais experientes mais abertos a essa prática.
No tocante ao uso de lentes tóricas, 40% demonstraram preferir implantar LIOs tóricas para astigmatismo de 1 dioptria (D) ou superior, enquanto 30% optam por elas para astigmatismo inferior a 1D. Essa escolha não demonstrou correlação com a experiência do cirurgião.
Referência Bibliográfica:
Kabbani, J., Price, L., Patel, R. et al. A survey of intraocular lens preferences of UK refractive surgeons for cataract surgery and refractive lens exchange. BMC Ophthalmol24, 397 (2024). https:/ /doi.org/10.1186/s12886-024-03639-8🎯 Ray Tracing + RM: Revolução na Personalização do Controle da Miopia
Você sabia que a prevalência de miopia está crescendo em um ritmo alarmante? As projeções indicam que, até 2050, metade da população mundial será míope e 10% terão alta miopia. Diante desse cenário, a busca por estratégias eficazes para prevenir o desenvolvimento e reduzir a progressão da miopia se tornou uma prioridade global.
Mas como podemos combater essa "epidemia da visão"? As abordagens atuais se dividem em três categorias principais:
1) Intervenções no estilo de vida: Foco na redução do trabalho de perto e no aumento da exposição ao ar livre.
2) Intervenções farmacológicas: Principalmente com o uso de atropina.
3) Intervenções ópticas: Aqui reside uma das áreas mais inovadoras!
O Desfoque Periférico: A Chave para Entender a Miopia A base das intervenções ópticas é um conceito fascinante: o desfoque periférico hipermetrópico (quando a luz focaliza atrás da retina na periferia) parece contribuir para o avanço da miopia, enquanto o desfoque periférico miópico (quando a luz focaliza à frente da retina na periferia) pode ajudar a retardar ou até mesmo impedir sua progressão. Estudos já confirmaram que crianças míopes frequentemente apresentam uma maior refração periférica relativa (RPR) hipermetrópica em comparação com seus pares.
É com base nessa observação que óculos e lentes de contato com designs especializados são desenvolvidos: eles visam induzir esse desfoque miópico na retina periférica, mantendo, ao mesmo tempo, uma visão central nítida.
Ray Tracing: Medindo a Visão Periférica com MaiorPrecisão Diferentemente dos métodos de auto-refração fora do eixo, o ray tracing não é afetado por erros de fixação ou distorções ópticas. No entanto, seus resultados dependem da exatidão anatômica dos modelos oculares utilizados — o que inclui formas retinianas anatomicamente corretas, que são difíceis de medir com os instrumentos oftalmológicos convencionais. A boa notícia é que avanços recentes na ressonância magnética (RM) agora permitem a quantificação da forma da retina.
Essa abordagem oferece uma nova maneira de avaliar, em nível individual, o impacto das intervenções ópticas sobre a retina. Ao simular os trajetos da luz através de diferentes lentes e estruturas oculares, o ray tracing pode o desfoque periférico. Mais importante ainda, ao incorporar a forma retiniana específica de cada paciente, ele possibilita previsões mais precisas sobre o potencial das estratégias para desacelerar o crescimento miópico, o que pode redefinir o futuro da personalização no controle da miopia.
Por Que a Personalização é Crucial? Nossos olhos são únicos, e a anatomia da retina não é exceção! Dados de ressonância magnética revelaram uma variação significativa nos raios de curvatura retiniana horizontal e vertical entre indivíduos, com um desvio padrão de 1 mm. Essa diferença anatômica pode resultar em variações clinicamente relevantes na refração periférica – superiores a 8 dioptrias – mesmo entre crianças com comprimento axial e erro esférico central semelhantes. Isso significa que o comprimento axial e o erro esférico central, sozinhos, não são suficientes para determinar se alguém tem RPR hipermetrópica ou miópica.
É crucial entender que a hipermetropia periférica acelera a progressão da miopia ou aumenta o risco de seu desenvolvimento. Este estudo identificou que valores mais elevados de RPR estão fortemente associados tanto ao crescimento mais rápido do comprimento axial quanto ao aumento do risco de desenvolvimento de miopia.
Entre as 962 crianças, que no início do acompanhamento não apresentavam miopia, 214 (22,2%) desenvolveram miopia entre os 9 e 14 anos de idade. A análise estatística mostrou um aumento significativo no risco de desenvolver miopia para cada dioptria adicional de RPR, reforçando o papel da RPR como um marcador de risco precoce para o desenvolvimento de miopia.
O Poder Preditivo da RPR e o Futuro das Intervenções Os achados deste estudo não apenas demonstram a viabilidade do uso do ray tracing em pesquisas populacionais sobre miopia, como também fornecem evidências de que a refração periférica relativa (RPR), tanto na direção horizontal quanto na vertical, está significativamente associada à progressão mais rápida do comprimento axial e ao maior risco de desenvolvimento de miopia.
Além disso, o valor preditivo da RPR foi comparável ao do comprimento axial isolado, e a combinação de ambos os parâmetros aumentou a acurácia preditiva. Esses resultados reforçam o papel da refração periférica na progressão da miopia, confirmando seu potencial como alvo estratégico para intervenções preventivas. O que reafirmar a importância de se considerar a anatomia retiniana ao estudar ou intervir na refração periférica.
Atualmente, a maioria das intervenções ópticas utiliza zonas de desfoque positivo padronizadas, baseadas apenas no erro refracional central. No entanto, os dados deste estudo sugerem que as estratégias de desfoque devem ser individualizadas para otimizar os resultados terapêuticos. A variabilidade anatômica na curvatura retiniana pode explicar os resultados inconsistentes observados em outros estudos sobre intervenções ópticas padronizadas.
Esses achados têm implicações diretas para intervenções ópticas já existentes, como DIMS (Defocus IncorporatedMultiple Segments), HALT (Highly Aspherical Lensletsfor Myopia Control) e DOT (Diffusion OpticsTechnology). Embora essas abordagens já demonstrem eficácia significativa na prevenção e controle da miopia, o elemento comum é a capacidade de induzir um desfoque miópico periférico relativo, mantendo a correção central eficaz. A personalização baseada na RPR pode otimizar ainda mais esses resultados terapêuticos.
A metodologia de ray tracing, embora necessite de validação direta com outros métodos, é bem estabelecida na cirurgia refrativa, o que sustenta sua confiabilidade. A alta variabilidade individual na RPR observada neste estudo ressalta a importância de terapias personalizadas e mais eficazes para a redução da progressão miópica.
Em resumo, a refração periférica relativa (RPR) é um fator crucial na progressão da miopia, e a integração de tecnologias como o ray tracing individualizado com imagens de ressonância magnética abre caminho para um futuro em que o controle da miopia será altamente personalizado e mais eficaz.
Referência Bibliográfica:
A Novel MRI-Based Approach to Peripheral Refraction and Prediction of Myopia Progression Kneepkens, S.C.M. et al. American Journal of Ophthalmology, Volume 0, Issue 0